近年來(lái)，體檢報(bào)告上有一項(xiàng)指標(biāo)讓更多人重視起來(lái)——低密度脂蛋白膽固醇。它就是俗稱的“壞膽固醇”，一旦長(zhǎng)期偏高，就會(huì)像油泥一樣堆積在血管壁上，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，更嚴(yán)重的可能引發(fā)心梗、中風(fēng)等。針對(duì)高血脂問(wèn)題，傳統(tǒng)療法更多靠長(zhǎng)期用藥、調(diào)整生活方式來(lái)控制。近期，國(guó)際期刊《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院聯(lián)合堯唐生物等團(tuán)隊(duì)實(shí)施的新療法，為治療該病癥帶來(lái)新思路。這種名為YOLT—101的體內(nèi)腺嘌呤堿基編輯療法，通過(guò)精準(zhǔn)“關(guān)閉”肝臟中導(dǎo)致壞膽固醇升高的PCSK9基因，有望實(shí)現(xiàn)“一次治療，長(zhǎng)期有效”。
這一成果也意味著，基因編輯應(yīng)用正從治療罕見(jiàn)遺傳病，邁向常見(jiàn)慢病風(fēng)險(xiǎn)防控。從最初只能簡(jiǎn)單剪斷DNA（脫氧核糖核酸），到如今進(jìn)化為可精準(zhǔn)修正生命密碼的“校對(duì)器”，基因編輯技術(shù)正以前所未有的速度，在臨床醫(yī)療、藥物研發(fā)乃至農(nóng)業(yè)育種等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。
從“粗放剪接”到“精準(zhǔn)改寫(xiě)”的技術(shù)進(jìn)化
基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段，它能控制生物的性狀，支持生命的基本構(gòu)造和性能。如果把我們的DNA比作一本由30億個(gè)“字母”（A、T、C、G四種堿基）寫(xiě)成的“生命說(shuō)明書(shū)”，大多數(shù)時(shí)候它運(yùn)轉(zhuǎn)正常，但如果某個(gè)關(guān)鍵位置出現(xiàn)“錯(cuò)別字”，就會(huì)導(dǎo)致疾病或者性狀改變。顧名思義，基因編輯就和文字編輯一樣，能幫助我們?cè)谶@本龐大的“說(shuō)明書(shū)”里，精準(zhǔn)定位到某一頁(yè)某一行，直接在原稿上進(jìn)行特定序列的刪除、插入或者替換。
這項(xiàng)技術(shù)并非橫空出世，從孟德?tīng)柕倪z傳規(guī)律到DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，人類對(duì)遺傳學(xué)的追問(wèn)從未停止。20世紀(jì)70年代重組DNA技術(shù)的誕生，讓人類首次獲得粗放“剪接”基因的能力；世紀(jì)之交，一些早期的分子手術(shù)刀相繼問(wèn)世，基因編輯開(kāi)始邁向精準(zhǔn)的微手術(shù)時(shí)代，但因設(shè)計(jì)繁瑣、成本高昂而難以普及。
至2012年前后，CRISPR—Cas9系統(tǒng)開(kāi)始在相關(guān)領(lǐng)域展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。它本是細(xì)菌的天然免疫機(jī)制，科學(xué)家巧妙利用其向?qū)NA（核糖核酸）精準(zhǔn)“帶路”，引導(dǎo)特定的Cas蛋白（細(xì)菌生產(chǎn)的一把分子剪刀）切開(kāi)目標(biāo)位置的雙鏈DNA，隨后利用細(xì)胞修補(bǔ)“斷裂口”，實(shí)現(xiàn)特定基因的刪除或替換。因其設(shè)計(jì)極簡(jiǎn)、成本低廉且效率極高，CRISPR迅速成為生命科學(xué)領(lǐng)域的一大重要技術(shù)平臺(tái)。
但CRISPR—Cas9并非終點(diǎn)，直接剪斷DNA雙鏈存在誤改誤刪或基因重排的風(fēng)險(xiǎn)。之后，堿基編輯、引導(dǎo)編輯等更溫和的工具應(yīng)運(yùn)而生：堿基編輯不再切斷DNA雙鏈，而是打開(kāi)了基因的“修訂模式”進(jìn)行定點(diǎn)修改，將單個(gè)堿基替換為另一種堿基；在此基礎(chǔ)上發(fā)展出的引導(dǎo)編輯，則進(jìn)一步提升了“修訂”的靈活性，能夠?qū)崿F(xiàn)更復(fù)雜的序列插入、刪除與替換，被一些研究者形容為“文字處理器”。
從重組DNA到CRISPR，再到堿基與引導(dǎo)編輯，基因編輯的發(fā)展史，正是一部追求“越來(lái)越精準(zhǔn)、越來(lái)越安全”的技術(shù)演進(jìn)史。
從“體外修復(fù)”到“體內(nèi)維修”的臨床跨越
為了將這些分子層面的修改應(yīng)用到患者身上，科學(xué)家們已開(kāi)辟出“體外”和“體內(nèi)”兩條編輯路徑。所謂體外編輯，是先將患者的目標(biāo)細(xì)胞取出，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里完成修改、檢測(cè)和篩選，確認(rèn)無(wú)誤后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這種方式就像把故障汽車開(kāi)進(jìn)專門的修理廠，修好并檢測(cè)合格后再重新上路。它的優(yōu)勢(shì)是可控性強(qiáng)、安全性高，目前主要應(yīng)用于血液和免疫系統(tǒng)疾病。
去年12月，美國(guó)普里梅醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)了一款名為PM359的細(xì)胞產(chǎn)品，研究人員先從患者體內(nèi)提取造血干細(xì)胞，在體外精準(zhǔn)修補(bǔ)其中關(guān)鍵基因上缺失的兩個(gè)堿基，然后再輸回患者體內(nèi)。修復(fù)后的免疫細(xì)胞恢復(fù)了殺菌能力，重新具備了戰(zhàn)斗力，這被認(rèn)為是引導(dǎo)編輯技術(shù)的首次正式臨床應(yīng)用。今年4月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了美國(guó)埃迪塔斯醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的體外編輯自體造血干細(xì)胞療法reni—cel的臨床數(shù)據(jù)。這種療法用于治療鐮狀細(xì)胞病（俗稱“鐮刀型貧血”），它使用了一種識(shí)別位點(diǎn)和切口形狀都不同于Cas9的新一代基因剪刀CRISPR—Cas12a，通過(guò)精準(zhǔn)修改基因開(kāi)關(guān)，重新激活了患者體內(nèi)原本沉睡的胎兒血紅蛋白生產(chǎn)機(jī)制。
然而，體外編輯流程復(fù)雜、成本高昂，且不適用于肝臟、心臟等難以取出細(xì)胞的器官。因此，對(duì)于更廣泛的疾病，科學(xué)家更傾向于采用體內(nèi)編輯策略。體內(nèi)編輯更像是派出一支精準(zhǔn)的“維修隊(duì)”，直接進(jìn)入身體內(nèi)部的目標(biāo)組織進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)修復(fù)。除了前文提到的中方團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的YOLT—101療法，美國(guó)英提利亞療法公司于今年4月研發(fā)了一款名為lonvo—z的基因編輯新藥，在治療遺傳性血管性水腫的三期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。這種罕見(jiàn)病患者因?yàn)榛蛉毕荩w內(nèi)會(huì)過(guò)量產(chǎn)生一種物質(zhì)，使身體面臨反復(fù)且危險(xiǎn)的水腫。這款新藥只需單次靜脈輸注，就能進(jìn)入體內(nèi)把導(dǎo)致發(fā)病的基因“關(guān)掉”，從源頭上阻止致病物質(zhì)的產(chǎn)生。目前，該藥已正式向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交上市申請(qǐng)。
由于要在人體內(nèi)部直接作業(yè)，如何精準(zhǔn)、安全地投送“編輯器”是成功的關(guān)鍵。目前，科學(xué)家常借助脂質(zhì)納米顆?；虿《据d體作為“擺渡車”。而為了讓“編輯器”順利裝進(jìn)容量有限的載體，如何使其小型化也成為近兩年相關(guān)領(lǐng)域的重要攻關(guān)方向。
值得注意的是，CRISPR工具箱正在走出修復(fù)基因這一條單一路徑。今年5月，美國(guó)猶他大學(xué)領(lǐng)銜的國(guó)際團(tuán)隊(duì)在《自然》期刊發(fā)表了一項(xiàng)新成果，將Cas12家族成員Cas12a2開(kāi)發(fā)為一種“定向細(xì)胞清除工具”：它能識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞中特定的RNA信號(hào)，并在被激活后啟動(dòng)強(qiáng)烈DNA切割，使攜帶相應(yīng)信號(hào)的癌變細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞走向死亡。同期，《自然·生物技術(shù)》期刊發(fā)表的兩項(xiàng)研究則顯示，香港科技大學(xué)和美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)團(tuán)隊(duì)分別用人工設(shè)計(jì)的DNA向?qū)娲鷤鹘y(tǒng)RNA向?qū)?，得以更穩(wěn)定、更低成本地引導(dǎo)Cas12蛋白識(shí)別RNA目標(biāo)，用于快速疾病檢測(cè)和細(xì)胞功能的臨時(shí)調(diào)控。
從生命醫(yī)學(xué)到其他領(lǐng)域的應(yīng)用場(chǎng)景
當(dāng)前，基因編輯技術(shù)的影響半徑越來(lái)越廣泛。在器官移植領(lǐng)域，基因編輯正在打破異種移植的堅(jiān)冰?？茖W(xué)實(shí)驗(yàn)表明，在將豬的某些器官移植到人體時(shí)，通過(guò)基因編輯修改豬的特定基因后，可以極大降低人體免疫排斥。我國(guó)科學(xué)家已先后完成活體患者基因編輯豬輔助肝移植、活體患者基因編輯豬腎移植的早期嘗試。2025年8月，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了世界首個(gè)將基因編輯豬肺成功移植到腦死亡人體內(nèi)的案例成果，被國(guó)際專家譽(yù)為相關(guān)領(lǐng)域的“一個(gè)里程碑”。2025年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了首批測(cè)試基因修飾豬腎移植人體的臨床試驗(yàn)。
在農(nóng)業(yè)與生態(tài)領(lǐng)域，基因編輯的潛力同樣令人矚目。2025年，印度批準(zhǔn)了首批利用基因編輯技術(shù)剪裁出的水稻品種。其最大特點(diǎn)是“不含外源DNA”，經(jīng)過(guò)精準(zhǔn)修飾后，這些水稻有的增強(qiáng)了抗旱耐鹽能力，有的則實(shí)現(xiàn)了早熟節(jié)水。在生態(tài)干預(yù)方面，今年《自然》期刊發(fā)表的一項(xiàng)新進(jìn)展顯示，科學(xué)家在坦桑尼亞成功研發(fā)出經(jīng)過(guò)特殊基因設(shè)計(jì)的岡比亞按蚊，再利用基因驅(qū)動(dòng)技術(shù)，可以讓蚊子產(chǎn)生抗瘧蛋白，從而在野生蚊群中快速擴(kuò)散并阻斷瘧疾傳播，科學(xué)家希望借此從源頭切斷瘧疾的傳播鏈。
基因編輯的新時(shí)代已來(lái)臨，但技術(shù)熱潮之下，還要解決很多技術(shù)難題和倫理風(fēng)險(xiǎn)?；蚓庉嬤^(guò)程中如何克服脫靶效應(yīng)和免疫反應(yīng)等，仍需繼續(xù)攻關(guān)。更關(guān)鍵的是，在基因編輯對(duì)象中，哪些能編輯、哪些不能編輯，這不只是科學(xué)問(wèn)題，更是安全與倫理的底線。例如，在用于治療嚴(yán)重疾病的體細(xì)胞編輯，與可能改變后代遺傳信息的生殖系編輯之間，必須筑牢清晰的分界線。
自人類誕生以來(lái)，一直在努力“讀懂”生命這本“說(shuō)明書(shū)”；今天，我們開(kāi)始嘗試“校對(duì)”和“修改”其中的“錯(cuò)別字”。基因編輯帶來(lái)生命科學(xué)的巨大飛躍，但它并不會(huì)賦予人類隨意改造生命的特權(quán)，也不會(huì)讓所有疾病一夜消失。它真正帶給我們的，是醫(yī)學(xué)從“對(duì)癥治療”邁向“對(duì)因治療”的革命性跨越，讓我們?cè)诿鎸?duì)曾讓人束手無(wú)策的基因缺陷時(shí)，擁有了修正錯(cuò)誤、恢復(fù)健康的技術(shù)手段。
（作者為中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部副教授、中國(guó)科協(xié)科普專業(yè)研究員）
《 人民日?qǐng)?bào) 》（ 2026年05月29日 14 版）
（責(zé)任編輯：梁艷）
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